山西医科大学传染病学教研室
第二章  病毒感染  病毒性肝炎

病毒性肝炎

一、学习要点

  • 病毒性肝炎概述

  • 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒(甲型、乙型、丙型、丁型及戊型)引起的以肝脏病变为主的全身性传染病。临床上以疲乏、食欲减退、肝大、肝功能异常为主要表现,部分病例可出现黄疸。甲型及戊型主要表现为急性肝炎,而乙型、丙型及丁型可转为慢性肝炎,并可发展为肝硬化,与肝癌的发生有密切的关系。

  • 病毒性肝炎的病原学特点

  • 目前已证实甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒是病毒性肝炎的致病因子。庚型肝炎病毒(HGV)、输血传播病毒(TTV)、Sen病毒等是否引起病毒性肝炎未有定论。

  • 甲型肝炎病毒是一种RNA病毒,只有1个血清型,感染后早期产生IgM型抗体,一般持续8~12周,少数可延续6个月,IgG型抗体可长期存在。IgM是近期感染的标志,IgG则是过去感染的标志。

  • 乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒。在感染者血清中存在三种形式的颗粒:①大球形颗粒,又名Dane颗粒,为完整的HBV颗粒②小球形颗粒③丝状或核状颗粒,后两种颗粒由HBsAg组成,不含核酸。血清中一般情况下小球形颗粒最多,Dane颗粒最少。HBV的抵抗力很强。HBV基因组由不完全的环状双链DNA组成,有4个编码区,分别是S区,C区,P区和X区。HBV基因组易突变。HBV DNA是病毒复制和传染性的直接标志。HBV DNA定量对于判断病毒复制程度,传染性大小,抗病毒药物疗效等有重要意义。根据HBsAg抗原性,可将HBV分为10个血清亚型,主要亚型是adw, adr, aywayr。HBV的主要抗原抗体系统包括:①HBsAg与抗HBs:HBsAg阳性反映现症HBV感染。HBsAg本身只有抗原性,无传染性。抗HBs为保护性抗体,阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后②HBeAg与抗HBe:HBeAg的存在表示病毒复制活跃且有较强的传染性。HBeAg消失而抗HBe产生称为血清转换。抗HBe阳转后,病毒复制多处于静止状态,传染性降低。长期抗HBe阳性者并不代表病毒复制停止或无传染性。③HBcAg与抗HBc:HBcAg阳性表示血清中存在Dane颗粒,抗HBc IgM对诊断急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎急性发作有帮助。抗HBc IgG在血清中可长期存在。

    丙型肝炎病毒(HCV)是一种RNA病毒,归于黄病毒科丙型肝炎病毒属。HCV基因组极易变异,同一病例存在准种特性(quasispecies),目前可将HCV分为6个不同的基因型,同一基因型中可再分为不同亚型。基因型分布具有明显地域性,我国以1b型为主。HCV在血液中含量很少,常采用巢式(nested)PCR以提高HCV RNA检出率。HCV RNA阳性是病毒感染和复制的直接标志。HCV RNA定量测定有助于了解病毒复制程度、抗病毒治疗的选择及疗效评估等。对HCV RNA尽可能进行基因分型,分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。抗HCV不是保护性抗体,是存在HCV感染的标志。抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的指标。

    丁型肝炎病毒(HDV)又称为δ因子,是一种缺陷RNA病毒,其复制、表达抗原及引起肝损害需要HBV的辅佐。HDV仅有一个血清型。

    戊型肝炎病毒(HEV)是一种RNA病毒,至少有两个基因型。抗HEV IgM在发病初期产生,大多数在3个月内阴转。因此,阳性是近期HEV感染的标志。抗HEV IgG持续时间报道不一。如果抗HEV IgG滴度较高,或由阴性转为阳性,或由低滴度升为高滴度,或由高滴度降至低滴度甚至阴转,均可诊断为HEV感染。少数戊型肝炎病人始终不产生抗HEV IgM和抗HEV IgG

    病毒性肝炎的流行病学特点

    我国是病毒性肝炎的高发区。甲型肝炎人群流行率(抗HAV阳性者)约80%。全世界HBsAg携带者约3.5亿,其中我国约1.2亿。全球HCV现症感染者约1.7亿,我国约3000万。丁型肝炎人群流行率约1%,戊型肝炎约17%。

    甲型肝炎:无病毒携带状态,传染源为急性期患者和隐性感染者,后者数量远较前者多。主要由粪─口途径传播。粪便污染饮用水源、食物、蔬菜、玩具等可引起流行。抗HAV阴性者是易感人群。在我国,大多在幼儿、儿童、青少年时期获得感染,至成人时抗HAV IgG的检出率达80%。甲型肝炎的流行率与居住条件、卫生习惯及教育程度有密切关系。感染后可获得持久免疫。

    乙型肝炎:传染源主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。慢性患者和病毒携带者作为传染源的意义最大。传播途径主要有:母婴传播:包括宫内感染,分娩过程传播,分娩后传播。在我国,母婴传播显得特别重要,人群中40~50%的HBV感染者是由其传播积累而成;②血液、体液传播:血液中HBV含量很高,微量的污染血进入人体即可造成感染,如输血及血制品、注射、手术、拔牙、针刺、剃刀、共用牙刷、血液透析、器官移植等均可传播。虽然对供血员进行严格筛选,但不能筛除HBsAg阴性的HBV携带者。现已证实唾液、汗液、精液、阴道分泌物、乳汁等体液含有HBV,因此,密切的生活接触、性接触等亦是获得HBV感染的可能途径。抗HBs阴性者是易感人群。高危人群包括HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg阳性者的家属、反复输血及血制品者、血液透析患者、多个性伴侣者、静脉药瘾者、接触血液的医务工作者等。感染后或疫苗接种后出现抗HBs者有免疫力。流行特征:有地区性差异;②有性别差异;③无明显季节性;④以散发为主;⑤有家庭聚集现象;⑥婴幼儿感染多见。

    丙型肝炎:传染源是急、慢性患者和无症状病毒携带者。病毒携带者有更重要的传染源意义。传播途径类似乙型肝炎,但较乙型肝炎局限。主要通过肠道外途径传播,包括输血及血制品、经破损的皮肤和粘膜(这是目前最主要的传播方式,如静脉注射毒品等)、生活密切接触、性接触传播、母婴传播。人类对HCV普遍易感。

    丁型肝炎:传染源和传播途径与乙型肝炎相似。与HBV以重叠感染或同时感染形式存在。人类对HDV普遍易感。

    戊型肝炎:传染源和传播途径与甲型肝炎相似,但有如下特点:暴发流行均由于粪便污染水源所致,散发多由于不洁食物或饮品所引起;隐性感染多见,显性感染主要发生于成年;原有慢性HBV感染者或晚期孕妇感染HEV后病死率高;有春冬季高峰;抗HEV多在短期内消失,少数可持续1年以上。

    病毒性肝炎的发病机制和病理解剖

    1. 发病机制

    甲型肝炎:HAV经口进入体内后,由肠道进入血流,引起短暂的病毒血症,随之进入肝细胞并在里面复制,约2周后由胆汁排出体外。免疫应答在发病机制中起重要作用

    乙型肝炎:HBV进入肝细胞后即开始其复制过程,HBV DNA进入细胞核形成共价闭合环状DNA(cccDNA),以cccDNA为模板合成前基因组mRNA,随后合成负链DNA和正链DNA。HBV复制过程非常特殊:细胞核内有稳定的cccDNA存在;有一个逆转录步骤。乙型肝炎的发病机制尚未完全明了。肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答,尤其是细胞免疫反应应答。当机体处于免疫耐受状态,多成为无症状携带者;当机体免疫功能正常时,多表现为急性肝炎经过;当机体免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除等情况下,可导致慢性肝炎;当机体处于超敏反应,大量抗原―抗体复合物产生并激活补体系统,以及在肿瘤坏死因子、IL1、IL6、内毒素等参与下,导致重型肝炎。

    丙型肝炎:HCV致肝细胞损伤主要有下列因素的参与。HCV直接杀伤作用;②宿主免疫因素;③自身免疫;④细胞凋亡。HCV感染后易转为慢性,慢性化的可能机制主要有①HCV的高度变异性②HCV对肝外细胞的泛嗜性③HCV在血液中滴度低,机体对其免疫应答水平低下,甚至产生免疫耐受,造成病毒持续感染。

    丁型肝炎:目前认为HDV本身及其表达产物对肝细胞有直接作用,同时宿主免疫反应参与了肝细胞的损伤。

    戊型肝炎:发病机制尚不清楚,细胞免疫可能是引起肝细胞损伤的主要原因。

    2. 病理解剖

  • 病毒性肝炎以肝损害为主,部分病例肝外器官可有一定损害。各型肝炎的基本病理改变表现为肝细胞变性、坏死,同时伴有不同程度的炎症细胞浸润,间质增生和肝细胞再生。

  • 病毒性肝炎的诊断依据

  • 1. 流行病学史:有不洁饮食史和食用生的和不熟的贝类食物史的要考虑甲型和戊型肝炎。乙型肝炎可有乙型肝炎患者接触史或家族聚集现象,丁型肝炎的流行病学史不明显。丙型肝炎常有输血史。

  • 2. 临床表现:甲型和戊型肝炎主要表现为急性肝炎。乙、丙、丁型肝炎除了出现急性肝炎外,慢性肝炎更常见。

  • 急性肝炎分为急性黄疸型肝炎和急性无黄疸型肝炎两个类型。急性黄疸型肝炎:典型的临床表现分为三个期(见问答题答案)。急性无黄疸型肝炎:较黄疸型肝炎多见。主要表现为消化道症状,但比黄疸型肝炎轻。

  • 慢性肝炎根据病情轻重分为三度,见表3-1。

  •                   表3-1  慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标

        项目                  轻              中                      重

    ALT和/或AST(IU/L)       ≤正常3倍    >正常3倍           >正常3倍

    胆红素(Bil)(μmol/L)    ≤正常2倍 >正常2倍~正常5倍  >正常5倍

    白蛋白(A)(g/L)              ≥35          35~>32               ≤32

    A/G                     ≥1.4          1.4~>1.0             ≤1.0

    电泳γ-球蛋白(γ—EP)(%) 21           >21~<26               ≥26

    凝血酶原活动度(PTA)(%)     >70           7060                 <60~>40

    胆碱酯酶(CHE)(U/L)          >5400         ≤5400~>4500           ≤4500

  • 重型肝炎:是最为严重的临床类型,病死率可高达80%。各型肝炎均可引起重型肝炎,各型肝炎病毒之间重叠感染时,可使病情加重。

  • 重型肝炎主要的临床表现:见问答题答案。重型肝炎分型:①急性重型肝炎:起病较急,早期出现重型肝炎主要临床表现。尤其是病后10天内出现Ⅱ度以上肝昏迷、肝臭和肝脏明显缩小等②亚急性重型肝炎:以急性黄疸型肝炎起病,病后10天以上出现重型肝炎主要临床表现。肝性脑病多出现在疾病的后期,腹水往往较明显。出现黄疸迅速加深,而ALT反而下降时(称为胆酶分离现象),表示肝细胞大量坏死。此型病程可长达数月,易发展成为坏死后性肝硬化③慢性重型肝炎:在慢性肝炎或肝硬化基础发生的重型肝炎。此型同时具有慢性肝病和重型肝炎的临床表现为特点。

  • 淤胆型肝炎病程持续时间较长,可达2~4个月或更长。主要表现有:⑴黄疸深,但消化道症状轻;ALT升高不明显;PTA下降不明显。⑵在黄疸加深的同时,伴全身皮肤搔痒,大便颜色变浅或灰白色;血清碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(γ-GT)和胆固醇显著升高、尿胆红素增加,尿胆原明显减少或消失。

  • 3. 实验室检查

  • 血清酶的检测:丙氨酸转氨酶(ALT)在肝功能检测中最为常用。急性黄疸肝炎常明显升高;慢性肝炎可持续或反复升高;重型肝炎时因大量肝细胞坏死,ALT随黄疸迅速加深反而下降,出现胆—酶分离现象。ALT升高时,草酰乙酸转氨酶(AST)也升高。其他血清酶类,如ALP、γ-GT在肝炎时亦可升高。

  • 血清蛋白的检测:慢性肝炎及肝硬化的病人可出现清蛋白下降,球蛋白升高、A/G比值改变。

  • 血和尿胆红素检测:黄疸型肝炎尿胆元和尿胆红素明显增加;但淤胆型肝炎时尿胆红素增加,而尿胆元减少或阴性。黄疸型肝炎时,直接和间接胆红素均升高。但淤胆型肝炎则以直接胆红素升高为主。

  • 凝血酶原活动度(PTA)检查:重症肝炎PTA小于40%。PTA愈低,预后愈差。

  • 血氨浓度检测:肝性脑病的病人可有血氨升高。

  • 肝炎病毒标记物检测与病原学检查

  • 甲型肝炎:血清抗-HAV-IgM是HAV近期感染的指标,是确诊甲型肝炎最主要的依据。单血清抗-HAV-IgG阳性,见于甲型肝炎疫苗接种后或既往感染HAV的病人。

  • 乙型肝炎:表面抗原(HBsAg)见于HBV现症感染者,但HBsAg阴性并不能完全排除HBV的现症感染。表面抗体(抗-HBs)阳性主要见于预防接种乙型肝炎疫苗后或过去感染HBV并产生免疫力的恢复者。HBeAg阳性提示HBV复制活跃,传染性较强。e抗体(抗-HBe)阳性临床上有两种可能性:一是HBV复制的减少或停止;二是HBV前C区基因发生变异,此时HBV仍然复制活跃。乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)是反映HBV感染最直接、最特异和最灵敏的指标。

  • 丙型肝炎:丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)在病程早期即可出现,而于治愈后很快消失。抗-HCV-IgM见于丙型肝炎急性期,治愈后可消失。高效价的抗-HCV-IgG常提示HCV的现症感染,而低效价的抗-HCV-IgG可见于丙型肝炎恢复期,甚至治愈后仍可持续存在。

  • 丁型肝炎:血清或肝组织中的HDAg和(或)HDV RNA阳性有确诊意义。血清中抗-HD-IgM出现较早,急性期即可阳性,而抗-HD-IgG效价高则见于慢性期。

  • 戊型肝炎:检测抗-HEV-IgM及抗-HEV-IgG。由于抗-HEV-IgG持续时间不超过1年,两者均可作为近期感染的指标。

  • 病毒性肝炎的治疗原则和治疗方法

  • 病毒性肝炎目前仍无特效治疗。原则为综合性治疗,以休息、营养为主;辅以适当药物治疗;避免使用损害肝脏药物等。

  • 1. 急性肝炎  急性甲、戊型肝炎为自限性疾病,不需要抗病毒治疗。急性丙型肝炎应早期应用干扰素。

  • 2. 慢性肝炎

  • 对症支持治疗:适当休息和营养,补充B族维生素,予支链氨基酸等。对慢性肝炎重度的患者,可输注新鲜血浆,必要时予人血清白蛋白。予促进解毒功能药物。促进能量代谢药物。予促进黄疸消退药物。单纯转氨酶升高者给予降转氨酶的药物。部分病例可使用免疫调控药物。

  • 乙型肝炎的抗病毒治疗:见问答题答案。

  • 丙型肝炎的抗病毒治疗:丙型肝炎HCV RNA 阳性,无失代偿性肝硬化者可联合应用干扰素和利巴韦林。

  • 3. 重型肝炎的治疗原则:见问答题答案。

  • 病毒性肝炎的预防

  • 1. 控制传染源:急性患者应隔离治疗至病毒消失。慢性患者和携带者如病毒复制活跃尽可能予抗病毒治疗。凡现症感染者不能从事食品加工,饮食服务,托幼保育等工作。对献血员进行严格筛选。

    2. 切断传播途径:甲型和戊型肝炎:搞好环境卫生和个人卫生,防止“病从口入”;②乙、丙、丁型肝炎:加强服务行业的监督管理,严格执行消毒制度。提倡使用一次性注射用具。加强血制品管理。采取主动和被动免疫阻断母婴传播。

    3保护易感人群:甲型肝炎:高危人群可通过接种甲型肝炎减毒活疫苗以获得主动免疫。对密切接触者可用人丙种球蛋白进行被动免疫;②乙型肝炎:a.乙型肝炎疫苗:易感者均可接种,新生儿应进行普种,各种高危人群亦是主要的接种对象。现普遍采用0、1、6月的接种程序。HBV慢性感染母亲的新生儿出生后立即注射HBIG及乙肝疫苗b.乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG):属于被动免疫。主要用于HBV感染母亲的新生儿及暴露于HBV的易感者。