第二章  病毒感染   流行性出血热

流行性出血热

一、学习要点

流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever，EHF）是由流行性出血热病毒(EHFV)引起的、鼠作为主要传染源的、临床以发热、休克、充血出血、肾功能衰竭为主要临床表现的一种自然疫源性传染病。典型病例呈发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期及恢复期等五期经过。

㈠ 病原学

流行性出血热病毒(EGFV)是负性单链RNA病毒, 属布尼亚病毒科（(Bunyaviridae)汉坦病毒属（Hantavirus）。汉坦病毒至少可分为16个血清型。在我国引起流行性出血热的主要有Ⅰ型—汉滩病毒（Hantann virus）及Ⅱ型—汉城病毒（Seoul virus）。汉坦病毒RNA含大、中、小三个片段分别称为L、M、S。S基因编码核衣壳蛋白（NP），具有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，核蛋白抗体出现最早，利于早期诊断。M基因编码膜蛋白G1和G2，诱导机体产生中和抗体。L基因编码L蛋白，为与病毒复制密切相关的聚合酶、转录酶及内切酶等。

㈡ 流行病学

1. 传染源  主要为老鼠。我国主要有黑线姬鼠和褐家鼠，在林区则为大林姬鼠。

2. 传播途径  多种多样。包括呼吸道传播、消化道传播、接触传播、母婴传播和虫媒传播等。

3. 流行特征  地区性：主要分布于亚洲，我国疫情最重，除青海和新疆外均有病例报告。季节性：四季皆可发病，但有明显的季节性。黑线姬鼠传播者以11月至次年1月为大高峰，5～7月为小高峰；褐家鼠传播者以3～5月为高峰；大林姬鼠传播者流行高峰则在夏季。

4. 易感性  人群普遍易感。

㈢ 发病机理

1. 病毒直接作用。

2. 免疫病理损害  ①免疫复合物引起的损害即Ⅲ型变态反应；②其他的免疫损害：Ⅰ型变态反应，Ⅱ型变态反应及Ⅳ型变态反应均在本病的发病中起一定的作用。

3. 各种细胞因子和介质的作用。

4. 主要临床症状的发生机制  

⑴ 发热  主要是由于病毒血症及病毒刺激机体巨噬细胞和T淋巴细胞等释放大量的炎症介质如IL-1、TNF等引起。

⑵ 出血  小血管壁损害、血小板减少及其功能障碍、肝素类物质增加及DIC。

⑶ 低血压或休克  早期主要是由于血管通透性增加，血浆外渗而致血容量下降所致；晚期出现的主要由大出血、继发感染、水电解质紊乱而致。

⑷ 急性肾功能衰竭  血容量不足、缩血管活性肽增加使肾血管收缩导致肾血流量下降，肾小球和肾小管基底膜的免疫损害，肾间质水肿和出血，肾小球微血栓形成及缺血性坏死以及肾小管管腔被蛋白、管型阻塞等均与急性肾功能衰竭的发生有关。

㈣ 临床表现

流行性出血热的典型表现可概括为三大主症、五期经过。三大主症包括发热中毒症状、充血出血及外渗症状和肾损害。 五期经过有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。非典型病例则可出现越期现象，而重症病例则可出现多期重叠。

1. 发热期  患者起病急，发热为突出症状，体温高达39℃～40℃，呈稽留热或弛张热。热程一般不超过一周。此期伴随明显的全身中毒症状，突出的表现为高度乏力和全身酸痛，尤以头痛、眼眶痛及腰痛最为明显，称为“三痛”。由于小血管（小动脉、小静脉及毛细血管）病变是流行性出血热的基本的病理变化，小血管损害的表现如充血、出血和渗出水肿在发热期也非常突出。皮肤充血主要见于颜面、颈、上胸潮红，既“三红”。出血点多见于腋下和胸背部，常呈条索状或搔抓样瘀点。 软腭可见针尖样出血点，眼结合膜可呈片状出血。腰、臀及注射部位出现大片的瘀斑。渗出水肿主要表现为结合膜水肿、颜面、四肢及腹水等。

2. 低血压休克期 常发生在起病后4～6d, 迟者8～9d出现, 多数患者发热末期或热退时出现血压下降或休克。本期持续时间短者仅数小时，长者达6d以上，一般为1～3d。顽固性休克者病情重，常伴有DIC，脑水肿，急性呼吸宭迫综合症（ARDS）和严重的肾功能衰竭。

3. 少尿期  发生于起病5～8d，一般继发于低血压休克期，也可与低血压休克期重叠或由发热期直接进入此期。24h尿量低于500mL为少尿，低于50mL者为无尿。持续时间不一，短者一天，长者数十天，一般2～5d。少尿期的主要表现为尿毒症，酸中毒和水、电解质紊乱，也是严重并发症容易发生的阶段。病人可出现高血容量综合症、肺水肿、心功能衰竭、脑水肿等。严重出血如消化道大出血和颅内出血等均容易在本期发生。部分病人由于高氮质血症及电解质紊乱出现心律失常，最常见者为心律缓慢。

4. 多尿期  大部分患者由少尿期逐渐进入多尿期，少数患者从发热期或低血压期直接转入此期。持续时间一般为9～14d。多尿的原因是由于此期肾小管重吸收功能尚未完善，尿素氮等物质引起的高渗性利尿作用。此期进一步可细分为三期：移行期：尿量500～2000mL,此期尽管尿量开始增加，但尿素氮、肌酐等物质反而升高，症状依然明显；多尿早期：尿量超过2000mL，但症状仍严重，氮质血症仍未见改善；多尿后期：尿量超过3000mL，血尿素氮、肌酐等物质逐渐下降，病人的临床症状逐渐缓改，此期尿量一般可达4000～8000mL, 少数可达15000mL以上，容易出现水电解质平衡紊乱及合并继发感染。

5. 恢复期  此期尿量逐渐到2000mL左右，临床症状基本消失。

㈤ 并发症

1．腔道出血  消化道、呼吸道、腹腔、泌尿生殖道、颅内等。

2. 中枢神经系统  脑炎、脑膜炎、脑水肿等。

3. 肺水肿  见于两种情况：急性呼吸窘迫综合症（ARDS）和心衰肺水肿。注意鉴别。

ARDS                      心衰肺水肿

原因       肺间质渗液、水肿             肺泡内渗液、水肿

表现       呼吸困难与体位无关           躺位明显，坐位减轻

血气分析   严重低氧血症，动脉血氧分压   可出现低氧血症，但动脉血氧分压

低于60mmHg.                  高于60mmHg

X线检查   双侧斑片状或毛玻璃样改变     肺门蝶状阴影

治疗反应 糖皮质激素、高频正压输氧     利尿、强心

临床分型：流行性出血热根据临床表现可分为轻、中、重、危重型。

㈥ 实验室检查

有利于流行性出血热早期诊断的实验室指标主要有：血小板降低，异型淋巴细胞增加，大量蛋白尿，特异性EHFV抗体。

1. 血常规检查  白细胞总数升高，一般15～30×10⁹/L，少数可达5～10×10⁹/L，中性粒细胞增加，重症者可见幼稚细胞呈类白血病样反应，但最有价值的是发现较多的异型淋巴细胞（5%～15%）及明显的血小板降低。

2. 尿常规检查  病程第二天就可出现蛋白尿，尿蛋白常达+++ — ++++。部分严重患者尿中可出现膜状物（大量蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物），尿沉渣中可发现巨大的融合细胞及管型和红细胞。

3. 免疫学检查  可采用免疫荧光、ELISA或胶体金法检测EHFV抗原或抗体（IgG型或 IgM型）。IgM型1:20为阳性，IgG型1:40为阳性。双份血清滴度4倍升高有诊断价值。

4. 分子生物学检查  可以应用RT-PCR检测EHFV RNA。

5. 生化检查  肝功能可见ALT/AST升高及胆红素升高。肾功能见血尿素氮、血肌酐明显增加。合并心肌炎时心肌酶升高。电解质变化可为低血钾或高血钾、低血钠，低血钙等。少尿期可出现酸中毒。

6. 物理检查  心电图变化可有心动过缓，传导阻滞，T波改变等。X线照片部分病人可见肺淤血、肺水肿，胸腔积液等。

㈦ 诊断与鉴别诊断

诊断依据: ①流行病学资料；②临床表现: 主要是早期三大主要临床表现即发热中毒症状、充血出血外渗症状和肾损害及病程的五期经过；③实验室检查：血常规改变特别是血小板明显降低和出现异型淋巴细胞；尿常规的改变特别是大量的蛋白尿；特异性IgM抗体出现或IgG型抗体呈4倍增高。

鉴别诊断：发热期应注意与上呼吸道感染、败血症、急性胃肠炎等鉴别；休克期应注意与其他感染性休克鉴别；少尿期应注意与其他原因引起的急性肾功能衰竭进行鉴别。

㈧ 治疗

综合、对症治疗为主。“三早一就”即早发现、早休息、早治疗和就地治疗为本病治疗的基本原则。

1. 发热期治疗

⑴ 控制感染  发热4d内可应用利巴韦林（ribavirin）进行抗病毒治疗。

⑵ 减轻外渗  休息、补充能量和水电解质、改善血管通透性、提高血浆渗透压等。

⑶ 改善中毒症状  高热以物理降温为主，中毒症状严重者可给予糖皮质激素。

⑷ 预防DIC  降低血液粘滞性可用低分子右旋糖苷或丹参。若为高凝状态可适量使用肝素，但应注意复查凝血时间。

2. 低血压休克期治疗

⑴ 补充血容量  要早、快、适量。液体以平衡盐溶液为主，适当补充胶体溶液。

⑵ 纠正酸中毒  主要为代谢性酸中毒，可用5%碳酸氢钠溶液，分次给予。

⑶ 血管活性物质与肾上腺皮质激素的应用  经补液、纠酸后血压仍不能稳定者可用。多巴胺、地塞米松均可选用。

3. 少尿期的治疗

⑴ 稳定内环境  注意水电解质、酸碱平衡紊乱，补充足够的液体和能量。注意区分肾前性少尿与肾实质损害所致的少尿。给予高碳水化合物、高维生素和低蛋白饮食。根据CO₂CP结果补充5%碳酸氢钠溶液。

⑵ 促进利尿  速尿从小量开始，可加大至100～300mg/次，静脉注射。血管扩张剂如酚妥拉明、654-2及时应用。

⑶ 导泻和放血治疗  无消化道出血时可用甘露醇或50%硫酸镁口服。放血治疗目前已基本不用。

⑷ 透析治疗  可采用血液透析或腹膜透析。透析治疗的适应症有：少尿4d或无尿24h以上并存在下列情况之一者：BUN>28.56mmol/L或呈高分解状态(每日BUN升高大于7.14mmol/L; 血钾>6mmol/L; 高血容量综合症或伴肺水肿; 极度烦躁不安或伴脑水肿。

多尿期的治疗：移行期和多尿早期的治疗同少尿期。多尿后期的治疗主要是维持水电解质平衡和防治继发感染。

恢复期的治疗：补充营养、注意休息。

并发症的治疗：消化道出血、中枢神经系统并发症予以对症治疗。合并ARDS时应给予大剂量的肾上腺皮质激素和进行高频通气或呼气末正压給氧。

㈨ 预防

灭鼠防鼠，搞好食品和个人卫生，疫苗接种。